اسمه عند الولادة "ميخائيل خرستودولوس موسكوس"، ولد لأسرة مزارعين في قرية بانو بانايا التي تبعد 30 كم عن بافوس جنوب غرب قبرص، دخل دير كيكو وهو في الثالثة عشرة وبعد ذلك التحق بمدرسة بانكبريان في نيقوسيا ليتم الدراسة الثانوية ومن ثم انتقل إلى أثينا ليدرس اللاهوت في جامعتها.

بعد أن نال إجازة في اللاهوت تابع دراساته الجامعية في القانون وذلك خلال فترة الحرب العالمية الثانية، وفي عام 1946 تمت رسامته كاهنًا، بعد ذلك نال من مجلس الكنائس العالمي منحة في الدراسات العليا في كلية اللاهوت في جامعة بوسطن الأمريكية. وخلال دراسته هناك تم انتخابه أسقفاً على كيتيون فعاد إلى بلاده ليتولى مهامه الجديدة باسم "مكاريوس" وذلك في صيف عام 1948.

لعب الأسقف مكاريوس دوراً هاماً في الحركة التي كانت تدعو لضم قبرص إلى اليونان (الإينوسيس)، فكان من أبرز ما قام به خلال تلك الفترة هو تنظيم استفتاء برعاية الكنيسة في شهر يناير من عام 1950 عبر فيه القبارصة اليونانيون عن رغبتهم بتحقيق الوحدة مع اليونان وذلك بنسبة 96 %. وذلك ضد محاولات ضمها لتركيا 

بعد وفاة مكاريوس الثاني في شهر يونيو/حزيران 1950 تم انتخاب مكاريوس الثالث (37 سنة) خلفاً له كرئيس لأساقفة الكنيسة القبرصية الأرثوذكسية وذلك بتاريخ 18 أكتوبر/تشرين الأول من العام ذاته فكان أصغر من تبوء هذا المنصب في تاريخ كنيسة الجزيرة. وفي خطاب التنصيب تعهد مكاريوس  بأن يضع على رأس أولوياته مشروع الوحدة مع اليونان "الوطن الأم" كما وصفها آنئذ. وبذلك قوي الدور السياسي للكنيسة  قامت بريطانيا بنفيه إلى جُزُر السيشل وذلك عام 1956 ولكنها عادت وأطلقت سراحه في العام التالي وبعدما نالت قبرص استقلالها تمّ أنتخابه أوّلَ رئيس لجمهورية قبرص الناشئة بتاريخ 13 ديسمبر/كانون الأول عام 1959.

أطاح به انقلاب عسكري في شهر يونيو/حزيران عام 1974 فاضطر إلى مغادرة البلاد، وخلال تلك الفترة قامت القوات التركية بغزو قبرص وإحكام السيطرة على الجزء الشمالي منها. عاد مكاريوس مجدداً إلى الجزيرة ليكون رئيساً لفترة ثانية استمرت حتى وفاته في 3 أغسطس/آب 1977، وهناك مقالات وأبحاث تتهم مكاريوس بالتعصب ضد مسلمي قبرص والذين أبدوا رغبتهم في الانضمام إلى تركيا. 

خاصة بعد اندلاع العنف ضد المسلمين الأتراك القبارصة سنة 1963 نتيجة محاولات الأسقف مكاريوس الاستقلال بقبرص للخروج من دائرة النفوذ التركي، تحرك الجيش التركي واستولى على طريق مهم، كان يعتبر عصب جزيرة قبرص، وكانت تركيا تنوي غزو قبرص لحماية المسلمين الاتراك من سياسة التطهير العرقي، لولا الضغوط الغربية وأولها الضغط الامريكي، واسفرت اعمال العنف التي قام بها اليونانيين الارثوذوكس ضد المسلمين في قبرص عن 700 رهينة منهم الكثير من النساء والاطفال تم خطفهم من الاحياء الشمالية في نيقوسيا، و 193 شهيد تركي و209 مفقودين بينما خسر قتل من اليونانيين 133 وفقد 41، وفي أعقاب الأزمة حاصر الحرس الوطني القبرصي الأرثوذوكسي الانتماء، مناطق تواجد المسلمين الاتراك لمنع الطعام والحركة عنهم. وهو ما اطلقت عليه صحيفة الديلي ميل البريطانية ( مجازر ضد الاتراك )، وانقاذا لأرواح المسلمين عرضت تركيا حل تقسيم الجزيرة بين المسلمين الاتراك وبين اليونانيين. ولكن حتى مسألة التقسيم تم رفضها وأراد مكاريوس الاحتفاظ بالجزيرة بما عليها من اتراك دون ان يكون لهم رأي. وعلي الجانب الكنسي اصبح هناك اتهامات بالعكس حيث ترتفع اعداد الضحايا من القبارصة اليونانيين ونسب الابادة للأتراك .