عقب قيام ثورة 23 يوليو 1952، التي أنهت الحكم الملكي، وتحولت مصر إلى الجمهورية، اختير محمد الخضر حسين، شيخًا للأزهر الشريف، وهو تونسي المولد جزائري الأصل، إذ تقلد المنصب ببرنامج إصلاحي؛ ساعيًا لإحداث تغيير في النهضة الإسلامية التي تتطلع لها الأمة.

ترجع أصوله إلى قرية «طولقة»، وهي واحدة من واحات الجنوب الجزائري، فيما شهدت مدينة «نَفْطة» بتونس مولده في أغسطس 1876، وشهدت سنوات عمره جولات في عدد من البلاد العربية، منها سوريا وتونس والجزائر وآخرها مصر، حيث حلّ ضيفًا على القاهرة، وفيها حصل على عضوية هيئة كبار العلماء برسالته «القياس في اللغة العربية» سنة 1950.

وحينما تقلد منصبه كشيخ للأزهر، لم يُغير شيئًا من عاداته، وكان دائمًا يحتفظ باستقالته في جيبه، ويقول: «إن الأزهر أمانة في عنقي، أسلمها حين أسلمها موفورة كاملة، وإذا لم يتأتَّ أن يحصل للأزهر مزيدٌ من الازدهار على يدي، فلا أقل من ألا يحصل له نقص».

لم يتمكن «الخضر» من تنفيذ ما كان في ذهنه، من وسائل لبعث النهضة في مؤسسة الأزهر، وبرامج الإصلاح التي وعد بها، لاسيما أنه قدم استقالته في يناير 1954؛ احتجاجًا على اندماج القضاء الشرعي في القضاء الأهلي، وكان من رأيه أن العكس هو الصحيح، فيجب اندماج القضاء الأهلي في القضاء الشرعي؛ لأن الشريعة الإسلامية ينبغي أن تكون المصدر الأساس للتشريع، بحسب قوله.

خاض الشيخ الكثير من المعارك الفكرية، من أشهرها معركة كتاب «في الشعر الجاهلي» للدكتور طه حسين، إذ قدّم الأدلة على أصالة الشعر الجاهلي الذي أنكره الأديب المصري، ومعركة كتاب «الإسلام وأصول الحكم» للشيخ علي عبدالرازق، والذي تحدث فيه عن الخلافة واعتبرها ليست أصلًا من الدين، لكن «الخضر»، رد عليه في كتاب «نقض كتاب الإسلام وأصول الحكم».

وكان من الأوائل الذين اختيروا لعضوية مجمع اللغة العربية في القاهرة (1932)، كما اختير عضوًا بالمجمع العلمي العربي بدمشق، وأثرى مجلة مجمع اللغة بالقاهرة ببحوثه عن صحة الاستشهاد بالحديث النبوي، والمجاز والنقل، وأثرهما في حياة اللغة العربية، وطرق وضع المصطلحات الطبية وتوحيدها في البلاد العربية.

وتُوفي «الخضر» في 28 فبراير عام 1958 عن عمر يناهز 82 عامًا، ودُفن في مصر التي أحسنت وفادته وجَنَّسته بجنسيتها.